肩负守护生命健康使命国产新冠药研发驶向“星辰大海”

越来越多的国产新冠肺炎药物进入临床试验阶段，等待“破壳而出”。国家美国食品药品监督管理局重申要加强新冠肺炎药品应急审评审批，为新冠肺炎药品研发企业打一剂“强心针”。中国制造的新冠肺炎药将扫除未来新冠肺炎疫情带来的阴霾。

策划:刘丽

1月18日，国内第二个新冠肺炎重症药物托珠单抗获批上市。

据国家医药产品监督管理局网站消息，这是继1月16日国内上市的首个生物相似药托珠单抗注射液后，新冠肺炎又一个用于重症患者治疗的国产药物，已被列入《新型冠状病毒重症感染诊疗方案(试行第四版)》。

国家健康保险局医疗服务管理处副处长黄新宇此前表示，一些治疗新冠肺炎的新药可能会在不久的将来陆续上市。随着上市新药数量的增加，患者临床药物选择和新冠肺炎治疗药物支持的能力和水平将进一步提高。

每个人都预计新冠肺炎会很快被毒品“打败”。为了满足新冠肺炎感染引发的治疗需求，越来越多的国内RD团队和企业肩负起“面向人民生命健康”的使命，不断加快研发步伐，奔向新冠肺炎医学的“星辰大海”。

更多的新冠肺炎药物正在取得突破。

“有效的抗病毒药物可以及时阻止病情恶化，这在临床上是非常必要的。”战略支援部队特种医疗中心新冠肺炎专家组组长王瑞娟说。目前北京的感染高峰已经过去，但重症高峰还会持续一段时间。经过几天的奋战，王瑞娟非常清楚对感染者进行治疗的时机和要点。王瑞娟回忆说，她在临床上遇到过很多65岁以上的病人。这些患者在短时间内感染了新冠肺炎病毒，并患有糖尿病和脑梗塞等基础疾病。如果在正确的时间使用了正确的药物，他们“由轻到重”的症状可以及时停止，然后得到改善。一旦这些患者发展成重症，治疗所要投入的人力、财力、物力将成倍增加。

“希望更多更好的新冠肺炎治疗药物能尽快上市，让我们跑在病毒前面。”王瑞娟说，不同靶点、不同作用机制的药物，会给医生带来更大的诊疗空间。

复旦大学华山医院感染科主任张文泓在最近的内部培训会议上也强调了抗病毒药物的重要性。他还强调，首先要使用抗病毒药物，选择正确的治疗方案，防止“由轻到重”。

那么，正在为新冠肺炎开发什么药物呢？科技日报记者做了部分梳理。

据媒体报道，先声药业集团有限公司与上海药理研究所和中国科学院中国科学院武汉病毒研究所合作，最快于今年2月推出抗病毒药物先诺欣。中石化的抗病毒机制和辉瑞/利托那韦联合包装一样，也是作用于蛋白酶3CL。

国内有几个作用机制相似的药物，研发进展也很快。广东众生药业股份有限公司的新冠肺炎口服药物RAY1216和广生堂控股子公司研发的GST-HG171均已完成三期临床首批患者招募；格力制药有限公司的ASC11临床试验申请获得了美国美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，在中国的申请也被受理...

在老药新用方面，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所所长卜团队的研究结果表明，地尔硫卓可以通过抑制ACE2的表达和病毒的内吞作用阻断病毒感染。许多抗生素如克林霉素和阿奇霉素已显示出良好的抗新冠肺炎活性。据中国工程院院士蒋建东介绍，研究发现克林霉素对新冠肺炎RNA有全新的作用机制，已进入临床III期；北京化工大学生命科学技术学院院长童利用该筛选平台发现，低成本传统感冒药中的蝙蝠葛生物碱具有较高的抗新冠肺炎细胞学活性...

根据奥米克隆上呼吸道感染的特点，鼻喷剂药物也成为研发的热点方向。

国药集团中国生物研发的新冠肺炎单克隆抗体F61，对多种变异有效，已获批临床试验，临床研究正在进行中。

中科院院士高福研发的抗新冠肺炎多肽鼻喷剂HY3000正在进行二期临床试验；

北京大学谢晓亮/曹云龙研究组和科兴联合研制了广谱中和抗体SA58鼻喷雾剂。最近两项临床研究结果表明，该药物的保护作用在暴露前为77.7%，暴露后为61.8%。

在阻断病毒感染的道路上，越来越多不同机制的药物在不断证明自己。这些药物不仅从多个维度阻断了新冠肺炎的感染，而且在更长的时间内大大降低了新冠肺炎耐药突变的可能性。

国产新冠肺炎药如何“破壳”

1月3日，国产新冠肺炎口服小分子药物阿夫定进入上海市社区医院。在上海的115家二、三级医院和113家社区医院可以买到阿夫定。

1月18日，国家医保局在新闻发布会上介绍，通过谈判降价，阿济福片和清肺解毒颗粒于2022年正式纳入国家医保药品目录。

此外，国内自主研发的几种抗新冠肺炎药物正处于上市前的“冲刺阶段”。不久前发表在《新英格兰医学杂志》上的一项国产新冠肺炎药物VV116的三期临床研究表明，使用vv 116 5天的效果并不逊于帕昔洛韦。

“现代医学是建立在循证医学基础上的。”王瑞娟告诉科技日报记者，一个新药在经过大量临床验证之前，最能建立使用者信心的是科学的临床研究结果。

鲜为人知的小插曲，揭示了中国药企海外临床试验来之不易的成果。

"超过1万美元的汇款必须通过美国中央银行。"阿夫定发明人、郑州大学副校长常俊标教授告诉科技日报记者，出国临床试验很难。2021年，azvudine在中国、巴西和俄罗斯进行了三期临床试验。“送药、送仪器、汇款都很难。”

每一种国内研发和上市的新冠肺炎疫苗和药物都经过了类似的测试-

首个新冠肺炎中和抗体联合治疗药物Ambaviruzumab/Romisimab注射液的III期临床试验结果来自4大洲6个国家的111个临床试验机构，这得益于其顺利进入美国国立卫生研究院发起的新冠肺炎药物临床研究平台。

国药集团无疑是国际合作中的“老兵”。虽然国际化程度相对较高，但国药新冠肺炎疫苗国际三期临床试验在内部仍被称为“破冰之旅”。

最早布局国际临床三期研究，使科兴疫苗成功获批。科兴凭借多年的海外积累，在巴西等国成功找到研究合作团队和独立第三方评估团队，完成临床研究。

对于中国企业来说，完成“一局定输赢”的三期临床试验海外部分，是对自身实力的最大考验。

漂亮的实验数据和临床结果，不仅需要药物的疗效作为依据，更需要企业的综合投入。与西方医药产业一个多世纪的发展相比，我国医药领域起步较晚，创新型医药企业往往规模较小，国际化程度较低。然而，随着RD产业链的完善和相关标准的国际化，我国原创新药从实验室走向产业化的步伐越来越坚实。

面对网络上对安全性的质疑，Azvudine给出了符合行业标准的动物研究和临床研究中的安全性数据。相关负责人表示，在艾滋病的治疗中，阿夫定是复方药物之一，另外两种药物确实对肝肾功能有影响，但阿夫定是安全的，研究数据也证明了这一点。

针对阿夫定在动物实验中的遗传毒性和生殖毒性，国家成都新药安全评价中心主任岑晓波解释说，动物实验中药物的剂量分别是患者的10万倍和60多倍，只有超大剂量服用才会有安全问题。

“严格的临床试验非常困难。在研究之初，就要进行详细的设计，包括纳入什么样的案例，研究终点是怎样的。”王瑞娟认为，在新冠肺炎的药物研发中，国产创新药物已经日趋成熟。

越来越多的国产新冠肺炎药物进入临床试验阶段，等待“破壳而出”。去年底，国家美国食品药品监督管理局再次重申加强新冠肺炎药品应急审评审批，这无疑为新冠肺炎的药品研发企业打了一剂“强心针”。

辉瑞的“网红药”真的有那么神奇吗？

许多人认为Paxlovid是对抗新冠肺炎所必需的。“黄牛”手中的帕昔洛韦价格一度高达每盒15000元，网上甚至有不少抢药的经历。

"转重症后使用帕昔洛韦无效."王瑞娟非常肯定地说，打个比喻，如果把进入人体的新冠肺炎比作进了家门的蟑螂，那么大病就像是引起火灾的蟑螂。这个时候杀蟑螂对控制火势没有任何帮助。

纵观药物研发的历史，盲目追求一种药物的现象并不少见，但时间和用药经验会不断调整人们的看法。最典型的例子是免疫疗法—

2015年，美国前总统卡特宣布免疫疗法治愈了他的黑色素瘤。免疫疗法是“一夜封神”，治愈肿瘤被认为触手可及。但在随后的医疗实践中，人们发现事实并非如此。治愈卡特的药只对少部分人有效，免疫治疗后的超进展、伪进展和不良反应，逐渐让“神药”走下神坛。到目前为止，研究人员仍在大量临床试验中寻找使用免疫疗法的患者的最有效特征。

免疫疗法治愈了卡特总统，但帕罗西汀未能阻止拜登总统从阴虚中恢复过来。尽管如此，就像免疫疗法一样，Paxlovid的有效人群仍然需要研究人员在医疗实践中不断进行测试。事实上，绝大多数已上市或在研的新冠肺炎药品，都需要药企在药品有条件上市后，主动补充真实世界的临床使用数据，以完善药品的疗效和安全性信息。

作为一种蛋白酶抑制剂，Paxlovid不会杀死新冠肺炎，而是通过阻止蛋白质的“生产”来捕获病毒。

华大集团CEO殷野评价:帕昔洛韦本质上是暂时抑制病毒转录和复制，而不是直接破坏病毒，为免疫系统产生足够的抗体争取一个缓冲时间。

使用帕罗西汀后杨的恢复情况也值得关注。病毒学家和艾滋病“鸡尾酒疗法”的发明者何大一组织了一项研究，涉及许多经历复发的患者。该研究得出结论，尽管复发的原因尚不清楚，但这不是一个自然过程。

Paxlovid有限的适用范围和使用机会的“窗口”约束，并不能完全满足人们的期望。

重症监护是对新冠肺炎药物的真正考验。

新冠肺炎的药物研发呈现出蓬勃发展的趋势，针对重疾的药物研发也迫在眉睫。

“重者有呼吸衰竭，重者会缺氧。”王瑞娟解释说，能否高效给氧是重症治疗的关键之一。具体来说，重症的治疗需要系统的治疗，包括俯卧位通气，对部分患者进行抗凝治疗以避免血栓形成，治疗继发的细菌和真菌感染，此外还要通过各种呼吸支持手段保证供氧。

新冠肺炎的重病给身体带来了全方位的损害。如果我们开发针对严重疾病的药物，应该从哪里开始？

2022年9月，世界卫生组织在更新的《新冠肺炎药物治疗动态指南》中强烈推荐对重症和危重症患者使用糖皮质激素、IL-6受体阻滞剂和巴雷替尼，这些药物都与抑制强烈的炎症反应有关。

由于重症和危重症患者表现为淋巴细胞计数的显著降低和炎症因子水平的显著升高，有效抑制由炎症因子引起的炎症风暴是治疗重症新冠肺炎感染的另一个关键。

1月16日和18日，美国食品药品监督管理局批准的两种托珠单抗药物为抗人白细胞介素-6受体单克隆抗体，可在一定程度上阻断炎症风暴。

除了一些有效的老药正在逐步国产化，专门针对新冠肺炎发病机制研发的新药也给出了抢眼的临床试验结果——

2022年12月20日，新华网上的一则消息令人振奋。在上海市公共卫生中心、成都市公共卫生临床中心、深圳市第三人民医院等中心完成了150例轻、普通新冠肺炎ⅱ/ⅲ无缝临床试验。结果表明，注射用美泊利珠单抗给药3天和4天后，治疗组的阴转率分别提高了50%和100%。

这种药物最大的特点是作用于一个全新的靶点。空军军医大学陈志南院士独立完成了靶标CD147的发现、感染途径机制的分析和相应抗体药物的研制。这个靶点也是病毒引起的细胞因子风暴的关键环节。所以“注射用美普利珠单抗”在重症治疗方面也有不错的数据。FDA、巴西、巴基斯坦、墨西哥卫生部批准的国际多中心临床试验结果显示，与安慰剂组相比，该药降低死亡率83.6%。

重症药物的研发需要基于新的免疫抑制机制，这才是真正考验药物研发实力的。据科技日报报道，远大医药一级在研创新药STC3141通过抑制粒细胞的细胞外“陷阱网”，直接中和细胞外组蛋白的毒性作用，缓解新冠肺炎重症患者细胞外组蛋白水平明显升高的情况。

人们用“风暴”这个词来形容被病毒“激怒”后，免疫系统的疯狂反击。药物的作用是平息免疫系统的“风暴”。以免疫系统为靶点的药物往往需要全新的靶点，这不仅考验开发者的RD能力，也考验从靶点开始的药物RD全链条水平，包括基础研究。

新冠肺炎感染了全世界数亿人。尽管存在变异，但各国仍在经历反复的感染高峰。

三年来，在与新冠肺炎的反复交锋中，中国不同的科研团队从结构、病毒、药物、抗体等方面的基础问题入手，越来越细致地研究了新冠肺炎关键蛋白的三维结构，越来越全面地研究了新冠肺炎的发病机制和信号网络，甚至分析了新冠肺炎突变体的免疫逃逸机制，预测了突变体的重要突变...许多原创性的基础研究将为新冠肺炎药物的研发奠定日益坚实的基础，期待积累的国产新冠肺炎药物。

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